Interpretato da Hugh Laurie, il dr. House è un medico privo di tatto, scontroso anche con i suoi pazienti, che si sorregge su un bastone da passeggio che sembra evidenziare il suo malessere fisico. Ma il dr. House è anche un ottimo medico, con un modo di pensare anticonvenzionale e un naturale senso clinico che gli hanno procurato nel suo ambiente un grande rispetto, e un infettivologo di grandi capacità diagnostiche che  affronta la malattia dei suoi pazienti come una sfida e annovera nel suo curriculum tutti quei casi che nessun altro medico è riuscito a risolvere. 
David Shore, ideatore del telefilm affronta così la seconda serie: "Cominciare una nuova stagione è sempre difficile. House deve pensare a molte cose e chiarire molte situazioni non ancora messe perfettamente a fuoco. E' un personaggio con un lato romantico non ancora rivelato- spiega il produttore e creatore della serie- "Fino ad ora si è visto un personaggio  assolutamente razionale mentre a poco a poco dovrà subire i propri sentimenti che non riesce più a nascondere".
Il suo team è composto da giovani medici scelti tra i migliori che lo aiutano a individuare e superare i misteri clinici che di volta in volta si presentano tra le corsie del suo reparto. Tra questi il neurologo dal passato misterioso Eric Foreman (Omar Epps), l'immunologa Allison Cameron (Jennifer Morrison), e un esperto di terapia intensiva Robert Chase (Jesse Spencer). House si confronta spesso con il suo vero amico, il dottor James Wilson (Robert Sean Leonard) oncologo, mentre si scontra puntualmente con il suo direttore sanitario Lisa Cuddy (Lisa Edelstein).
Iconoclasta, misantropo, abrasivo, eccentrico, scontroso, antipatico anche ai suoi pazienti; scrupoloso, preparato, anticonvenzionale con un grande senso clinico: ecco la carta d'identità di Gregory House, antitesi dell'eroe empatico e positivo, protagonista della serie che ha scompaginato i canoni tradizionali di tutti i serial ambientati in corsia.